O carcinoma de células renais papilífero tipo 2 (CCRp2) é um câncer de rim agressivo que apresenta um rápido aumento no crescimento celular e potencial de metástase. Embora diversos estudos já venham sendo desenvolvidos, ainda não foram encontrados os principais processos biológicos de surgimento da doença e nem as vias de interação de fármacos. Por outra via, a curcumina é um composto encontrado no açafrão-da-terra, e tem demonstrado atividade anticarcinogênica em diversos tipos de doenças e cânceres. Isso sugere que seus semissintéticos possam ser esperançosos no tratamento do CCRp2. Neste estudo, foi proposta uma metodologia inovadora em cinco etapas para identificar possíveis análogos de curcumina como potenciais agentes terapêuticos para o CCRp2. A metodologia compreendeu cinco etapas: (I) Construção e identificação da rede de interação proteína-proteína (IPP) de processos biológicos do CCRp2, que identificou proteínas e genes envolvidos no desenvolvimento do câncer renal. (II) Realização de simulação de docagem molecular com 10 moléculas inéditas derivadas da curcumina, modeladas por um script computacional próprio, que avaliou a interação molecular dessas estruturas com o alvo encontrado na rede de processos biológicos. (III) Avaliação computacional farmacocinética e de toxicidade dos compostos para selecionar os mais promissores e seguros para uso animal/humano. (IV) Realização da dinâmica molecular dos melhores compostos identificados nas etapas anteriores para avaliar sua estabilidade conformacional e comportamento em uma simulação de meio celular de pH 7,4. (V) Síntese orgânica dos análogos com potencial anticarcinogênico. Nos resultados, a rede IPP revelou que a proteína HIF1A apresentou o maior número de ligações na rede, sugerindo seu papel central na regulação de processos moleculares associados ao CCRp2. A análise ontológica dos genes identificou uma forte associação entre a “vizinhança” da proteína HIF com diferentes tipos de carcinoma de células renais. A docagem molecular revelou que as moléculas E9 e E10 demonstraram as melhores interações com a proteína HIF1A. As estruturas E9 e E10 apresentaram valores de energia de ligação de 7,949 ± 0,039 e -7,715 ± 0,355 kcal/mol-1, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa em relação ao fármaco controle testado (sunitinibe) (p < 0,0001 e p = 0,0021). A avaliação farmacocinética e de toxicidade revelou diferentes perfis para cada molécula, permitindo selecionar E9 e E10 como de menor risco toxicológico. A dinâmica molecular em meio aquoso das moléculas E9 e E10 mostrou estabilidade conformacional e baixa variação (< 2 Å) durante toda a simulação nos testes de raiz quadrada do desvio quadrático médio (RMSD), raiz quadrada da flutuação quadrática média (RMSF) e energia livre. Além disso, os análogos obtiveram sucesso em sua síntese com um alto grau de pureza. O estudo proposto permitiu identificar análogos de curcumina como possíveis agentes terapêuticos para o CCRp2. As moléculas E9 e E10 apresentaram resultados promissores, demonstrando uma forte interação com a proteína HIF1A e baixo risco toxicológico. Neste estudo, também foi possível observar o desenvolvimento de uma metodologia e ferramentas que podem ser úteis para a projeção de diversos fármacos para o tratamento de diversas doenças. Palavras-chave: Curcumina; modelagem molecular; bioinformática; câncer; interactomas.